Proteinsimulation wird heute von zwei Hauptansätzen dominiert:
Lernen/kopieren von der Natur (Rosetta@home ist ein gutes Beispiel). Bei einer neuen Sequenz wird versucht Teilstrukturen bekannter Proteine zu kopieren und zu einer neuen guten Struktur zusammenzusetzen.
Pro: Geht bei großen Proteinen, geht sehr gut bei großen Strukturähnlichkeiten.
Contra: Geht nicht wenn keine Strukturähnlichkeit vorhanden ist (neue Faltungen), geht nicht, wenn keine experimentellen Daten vorliegen (Transmembranproteine, an die 40% aller bekannten Medikamente andocken), keine Kinetik
Den Faltungsprozess wie in der Natur vorkommend mit einem biophysikalischen Modell simulieren (Folding@home). Dies wird mit der Molekulardynamik (MD) getan, einer sequentiellen Methode mit einer Auflösung von ca. 10E-15 Schritten pro Sekunde. Für einen Faltungsprozess, der Millisekunden dauert werden EINE MENGE Schritte benötigt.
Pro: Informationen über die ganze Dynamik, Faltungszeiten, hochgenaue Strukturen.
Contra: Geht nur für kleine Proteine, Spezifizierungsfragen
POEM versucht zwischen den beiden Welten zu interpolieren. Es benutzt ein atomares Modell für die freie Energie der Proteine, d.h. es funktoniert sowohl bei neuen Faltungen als auch bei Anwendungen in der Nonobiotechnologie, für die keine experimentellen Daten vorliegen. Im Gegensatz zu MD benutzt es Anfintons thermodynamische Hypothese (Chemienobelpreis 1972), das Proteine in ihrem biologisch aktiven Zustand minimale freie Energie haben. Die Simulation wird daher durch eine Optimierung ersetzt der tausendfach schneller ist als MD.
Pro: Geht auch für mittelgroße Proteine, die Faltungslandschaft wird erzeugt, geht bei "neuen Faltungen",
Contra: immer noch begrenzt auf Proteine mit weniger als 100 Aminosäuren, keine echte Kinetik (bislang).
Mit POEM@HOME versuchen wir bei den beiden Contras weiterzukommen, insbesondere hoffen wir auf Fortschritt bei:
"Neuen Faltungen", d.h. Proteine mit geringer Strukturähnlichkeit zu bekannten Proteinen
Proteine in nicht-physiologische Umgebung (wir haben gerade eine Bewilligung zur Entwicklung neuer Implantate bekommen, die besser biokompatibel sind)
Verständnis des Faltungsprozesses komplexerer Proteine die nicht mit direkten kinetischen Untersuchungen erforscht werden können
Protein-Protein Wechselwirkungen, in denen die Partner ihre Gestalt beim Andocken ändern (biologischer Signalprozess)
Verbesserung der Modelstrukturen für transmembrane Proteine
